并不是所有他汀类药物时都是平等的减少COVID-19患者的死亡风险

我们最近得到的药物再利用的速成课程,由于遇害新闻报道关于努力识别现有的药物,可以帮助治疗COVID-19早期阶段的大流行。Wyss理工学院的一组科学家在哈佛大学跳进战场在2020年的春天,应用新型计算药物再利用的方法面对COVID-19挑战。

这早期的工作导致了一些令人惊讶的预测,但不是全部,他汀类药物的类型(广泛用于降低胆固醇的药物)可以保护病人免受SARS-CoV-2感染。忙乱中临床研究被其他科学家研究COVID-19,发表一些发现他汀类药物似乎减少COVID-19患者的死亡率,而其他人没有发现效果这些研究没有区分不同类型的他汀类药物。

现在,Wyss团队合作者斯坦福大学和加州大学旧金山分校已经证实,只有其中的一个子集,包括辛伐他汀(辛伐他汀)和阿托伐他汀(立普妥),减少COVID-19患者的死亡风险。该小组还表明,辛伐他汀强有力地抑制病毒和降低炎性细胞因子的生产,而其他他汀类药物没有。

“这项工作有助于阐明生物医学社区这一事实并不完全理解药物的作用机制非常、非常常用。有很多工作可以做研究药物的多种功能发现现有药物新用途,”梅根·斯佩co-first作者说,博士,博士后Wyss研究所。该研究发表在PLOS计算生物学。

预测能力

已经认识一段时间了他汀类药物领域的研究,尽管所有他汀类药物的目标酶HMGCR降低胆固醇,似乎不同的药物对患者起到不同的作用。但动力梳理到底那些是乏善可陈直到COVID-19走了过来。

的努力制止大流行,美国国防高级研究计划局(DARPA)获得Wyss研究所1600万美元在2020年春天来识别和测试fda批准的药物,可以用来预防或治疗COVID-19。他汀类药物的化合物评价Wyss团队使用一种称为网络模型的计算工具,他们已经开发出了Causality-Aware发现(NeMoCAD)。

NeMoCAD使用网络分析算法来预测药物可以恢复病变基因网络回到一个健康的网络;在这种情况下,基因网络组织样本中发现COVID-19患者和健康的患者样本。任何药物NeMoCAD预测能够将患病基因网络转换成健康的基因网络将进一步测试使用细胞培养,人体器官芯片,和动物模型。

与NeMoCAD研究人员分析了2436种药物,注意到的一个子集的他汀类药物在这些预测COVID-19状态恢复到健康的状态,包括辛伐他汀、阿托伐他汀,普伐他汀()),洛伐他汀(Altoprev)和fluvastatin (Lescol)。然而,只有辛伐他汀和阿托伐他汀被列为高度保护;其他显示一个更弱的预测效果,即使所有他汀类药物都有一个共同的、定义良好的机制对他们的目标的行动。

这些观察和类似的体外实验数据Wyss团队领导认为他汀类药物的影响对SARS-CoV-2足够不同,深潜水,以确定哪些个人药物可以治疗COVID-19。

与此同时,其他世界各地的科学家研究COVID-19开始发布的一项研究显示,服用他汀类药物似乎是防止SARS-CoV-2感染最严重的影响。但这些研究分类整个类别“他汀类药物”是有效的,虽然Wyss团队知道从他们NeMoCAD研究,只有一个子集的他汀类药物很可能实际上是保护。

文章的第二作者理查德•诺瓦克博士找到了斯坦福大学和加州大学旧金山分校的团队,出版了一些他汀类药物,建议他们与Wyss研究人员合作解决不同的数据集内特定的他汀类药物的影响。

诺瓦克认出这个病人人口的两个特性,使它特别适合进一步研究:服用他汀类药物也有类似的风险因素概要文件(即。、高胆固醇)和医生处方他汀类药物可以互换使用,有效的随机化患者收到的他汀类药物。

一种药物出来

在一起,超过4000的组织进行了回顾性分析患者感染了SARS-CoV-2时积极服用他汀类药物。结果表明,只有辛伐他汀和阿托伐他汀与显著增加COVID-19患者的生存。这证实,不是所有他汀类药物对人体的影响相同,尽管他们分子相似性。

额外的活细胞的体外研究发现,只有辛伐他汀抑制病毒的感染非人类灵长类动物细胞能力;其他他汀类药物测试是无效的或有毒的剂量要求达到任何效果。辛伐他汀也抑制感染的人类细胞相关冠状病毒称为OC43和减少多种炎性细胞因子的水平不会引起毒性。

结果患者数据和体外研究也基本上匹配NeMoCAD最初的预测,他汀类药物会对SARS-CoV-2感染有效。

“由于大量临床病人数据的可用性和Wyss研究所的多学科能力,我们能够远比先前的研究通过使用多个模型和类型的分析来确定不同的他汀类药物如何影响利率的感染和人体的免疫反应,”诺瓦克说,他是一个领导主管工程师Wyss研究所研究时进行。

“最终,本文展示了我们可以结合不同的工具在实验室中深思熟虑的方式更好地了解药物对未来流感大流行的工作,使更多的快速再利用或其他临床需要。”Novak is currently the CEO and co-founder of Unravel Biosciences.

Wyss团队继续使用这种方法发现药物,可以转化为各种用途,包括将组织或整个生物的状态生物“假死”延长的时间接受治疗之前他们可以生存下去。

“一次使用药物的批准人体的存在,但我们通常所说的“副作用”,几乎每一个药物强烈表明,这些化合物实际上影响多个生物系统,“说通讯作者,DARPA COVID-19领袖计划,唐纳德Ingber,医学博士博士。“像这样的研究是一个非常明确的证明脱靶效应的特征以及fda批准的药物可以而且应该利用在人类健康有效的方式解决紧迫的问题。”