Inflammation-targeting抗体发现改善早产结果,防止obesity-linked肝病

针对炎症的主要调控与单克隆抗体可能提高两个无关的条件,目前治疗方法有限:早产和脂肪肝,两个新的研究显示。

越来越多的研究已经明确表示,失控的炎症驱动一系列广泛的疾病的严重程度,乔G.N.说“跳过”加西亚,医学博士,associate vice president for research at UF Health. In preterm birth related to uterine infection and in non-alcoholic fatty liver disease related to obesity, inflammatory signals go haywire, igniting significant disease and worsening outcomes, the studies show.

“加上我们的早期研究,这些结果表明,阻止炎症级联可以预防疾病进展大范围的严重条件有限的选项,包括早产的心碎和困难,旷日持久的级联流的疾病包括肝硬化和脂肪肝肝癌加西亚说:“医生和炎症科学和系统医学中心赫伯特·韦特海姆佛罗里达大学斯克里普斯研究所生物医学创新科技,在木星,佛罗里达。

加西亚的小组开发了一种单克隆抗体,alt - 100,减少炎症通过中和一个主人调节蛋白叫eNAMPT,细胞外NAMPT的缩写。加西亚eNAMPT 20年前的实验室发现,使得了解它的作用在一系列炎症级联的出版物。他的团队发现,eNAMPT是先天免疫的主调节器,并影响许多基因和蛋白质参与炎症。

过度eNAMPT组织造成严重的系统性炎症、肿胀和器官损伤,甚至细胞激素风暴。这个超免疫反应负责许多死于流感大流行期间COVID-19,加西亚说。首字母缩写NAMPT是“烟酰胺phosphoribosyltransferase。”

“eNAMPT蛋白可能是最重要的因素放大先天免疫反应,”加西亚说。“当eNAMPT调节受损,结果可能是灾难性的。”

早产延迟

在他们最新的出版物,加西亚和同事记录高水平的eNAMPT捐献的血液和组织中女性的怀孕过早结束,相对于那些正常交付。他们同样看到其高程鼠标模拟感染在怀孕的后期。

数据显示eNAMPT过剩胎盘和羊膜囊周围的胎儿造成早产,导致减少后代的生存后表现出严重的残疾。治疗怀孕的老鼠的alt - 100抗体推迟怀孕损失和减少残疾和死亡在他们的后代。他们的研究发表在《华尔街日报》6月20日前沿生理学。

“在这些老鼠,80%的婴儿是死在交付。与我们的抗体,80%还活着,”加西亚说。“我们非常兴奋,这些结果清楚地表明,eNAMPT是一个高度制药靶点,参与早产的并发症。”

医生目前有限的选择当一个过早怀孕妇女进入劳动力由于感染或炎症。抗生素或抗炎药可能会规定,但这并不阻止早产或防止伤害到孩子,科学家们指出。

该论文的第一作者是穆罕默德·艾哈迈德,M。D博士,亚利桑那大学的健康科学,在图森,亚利桑那州。

“由于早产并发症,妊娠37周之前,是一个全球5岁以下儿童死亡的主要原因,每年导致约900000人死亡,”艾哈迈德说。“这是一个主要的全球未满足的医疗需求。我们的研究结果提供承诺为这个严重的需要。”

肥胖引起的脂肪肝

加西亚集团最近还研究eNAMPT在脂肪肝的作用。多达四分之一的成年人有过多的脂肪在肝脏。这是一个与肥胖相关的条件,导致疲劳,腹痛,弱点和炎症过程的开始。随着新陈代谢变得特异表达,肝脏中脂肪细胞分泌eNAMPT过剩,促进疾病的恶性循环。

“从炎症扮演一个严重的脂肪肝肝纤维化、肝硬化和肝癌,”加西亚说。“我们相信,生产eNAMPT导致这种转变,alt - 100单克隆抗体的一种很有潜力的治疗来缓解这精密医学的方式。”

四个10人诊断为脂肪肝可能会发展更严重的情况下,纳什,不含酒精的steato-hepatitis的缩写。这是肝纤维化和肝硬化的道路上迈出了一步,瘢痕组织代替健康的肝脏组织。脂肪肝会增加患心脏病的风险,肝癌,2型糖尿病和慢性肾脏疾病。

在非酒精脂肪肝小鼠模型,小鼠单克隆抗体alt - 100处理不及未经处理的小鼠肝损伤和纤维化。

那些喂高脂肪的食物和alt - 100处理也减少葡萄糖和胰岛素抵抗,和患2型糖尿病的可能性较小。在人类被试与代谢综合征和2型糖尿病,eNAMPT被发现显著升高血浆。贝琳达l .太阳,医学博士,Ph.D., and Xiaoguang Sun, M.D., Ph.D., co-authored the study published in美国实验生物学学会联合会杂志。

“非酒精脂肪肝是一个重大的公共卫生问题在世界范围内,大约有40%的患者进展纳什,随后,肝纤维化和肝硬化,“晓光太阳说。“我们的研究表明,eNAMPT炎症途径激活是一个关键因素非酒精脂肪肝和肝纤维化进展。”

许多问题依然存在,加西亚说。有如此多的成年人患有某种程度的脂肪肝,理解就变得重要谁将受益于治疗alt - 100。

“这是可预防的疾病的治疗。鉴于全球大流行在人们受到纳什和代谢综合征的影响,我们需要精密医学方法和有用的生物标记和基因检测来识别那些最有可能从治疗中获益。炎症科学和系统医学中心正在努力发展这些工具。”Garcia said.

抗体是如何工作的

eNAMPT蛋白参与调控先天免疫反应,通过绑定gate-like结构,一种蛋白质,这种蛋白质横穿细胞的膜,称为toll样受体4,或TLR4。eNAMPT激活TLR4炎症级联,其目的是防止感染超越局部区域。当这个过程变得过于旺盛,发展问题不懈的炎症。

科学家们,在过去,阻止TL4本身中试图阻止炎症,但这一策略在临床试验的失败是因为阻断受体抑制患者的抗感染或败血症,加西亚说。加西亚的alt - 100抗体是一种间接路线同样的目标。块TLR4的主要催化剂,而不是阻止整个受体,从而使TLR4继续抗感染保护功能,他说。

抗体已经通过了第一个临床试验阶段安全健康的志愿者,和即将测试科目与急性呼吸窘迫综合征,或ARDS,关键疾病患者呼吸衰竭需要机械通气。第二阶段的临床试验将在几个月内开始,加西亚说。

除了早产和脂肪肝加西亚,在已发表的研究,实验室提供了支持eNAMPT-neutralizing抗体对于其他迹象,包括系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病和炎症性肠病,甚至癌症。

作为前重症监护医生,加西亚记得的斗争比类固醇治疗选择其他病人的健康恶化由于失控的炎症。所有这些病人的记忆,看到成功eNAMPT-targeting抗体alt - 100奖励,加西亚说。

“我相信,我们的抗体是一个高度小说和潜在的有效的工具来解决多重严重的未满足的需求在世界各地,”加西亚说。“这将是满足验证这希望我们的即将到来临床试验。"