蛋白质组罕见的肝癌启示了基础生物学
![Pathways involved in metabolism of ammonia. Proteins are in ovals and metabolites are in rectangles. Those in green are proteins or metabolites increased in FLC cells, and those in red are decreased. Credit: Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adg7038 洛克菲勒大学的“蛋白质组罕见的肝癌启示了基础生物学](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/the-rockefeller-univer.jpg)
医生长期以来困惑在神秘的核心fibrolamellar癌,一种罕见而致命的肝癌,主要影响儿童和年轻人。更常见的肝癌、肝衰竭等本身,fibrolamellar可以结束一个氨飙升,导致昏迷和死亡。奇怪的是,然而,传统的方法治疗氨峰值在其他肝脏疾病在某种程度上呈现在fibrolamellar无效。
现在,新的研究发表在科学的进步或许可以解释这个谜,结果表明fibrolamellar氨的峰值至少部分来自肿瘤本身。通过确定蛋白质和代谢物fibrolamellar独有的肿瘤,科学家们也提供了新的见解的基础生物学和药物敏感性这些癌细胞。
“我们看到一个非常独特的癌细胞的蛋白质的变化,”Sanford西蒙说,洛克菲勒Gunter他教授。“我们的观察有助于解释在fibrolamellar的一些生理变化,以及一些病理改变包括高水平的氨,这是fibrolamellar癌死亡的主要原因。”
十年fibrolamellar癌
西蒙开始研究fibrolamellar在十年前,他12岁的女儿伊后不久被诊断出患有罕见的肝癌。西蒙实验室,与伊合作,很快就发现了一个突变许多fibrolamellar患者常见,这后来被证明是一种可行的药物目标治疗老鼠体内的癌细胞蔓延。西蒙和他的同事们还负责在筛选批准化合物对fibrolamellar功效癌。
这种疾病本质上仍是无法治愈的,和经常lethal-particularly当氨水平开始上升。“很多fibrolamellar病人死于高氨,”西蒙说。“他们感到困惑,迷失方向,最终在昏迷中,往往这是死亡的原因。”Yet time and again, standard treatments for high ammonia fail to work in fibrolamellar.
为了找出原因,西蒙和他的同事们转向了质谱分析探讨蛋白质组(蛋白质)的整个补和代谢物(补充代谢物)这些神秘的肿瘤。他们发现,许多蛋白质在细胞定量不同于健康组织甚至其他肝脏疾病及惊人的一致性样本。“这些蛋白质组是如此独特,我们可以告诉当样本被误认为fibrolamellar仅仅通过观察蛋白质,”西蒙说。和引人注目的是,大约有一半的肿瘤细胞线粒体蛋白质变化,氨清除和处理的关键细胞器的一代。
摔跤和氨
也许最重要的发现是,签名突变fibrolamellar围绕身体如何保持氨水平检查。“所有的肿瘤内代谢物氨代谢有关,他们极大地改变,”西蒙说。
fibrolamellar细胞也有极大的谷氨酰胺酶水平升高,从谷氨酰胺酶生成氨。这表明fibrolamellar不仅间接地抑制肝脏去除氨的能力,而且还直接添加氨body-perhaps解释为什么删除甚至fibrolamellar肿瘤的一部分已经被证明可以减少氨的水平。
“不仅是fibrolamellar未能消耗氨,这也是产生氨,”西蒙说。“这是一个有力的论点赞成的肿瘤,即使你不能把所有的减少氨负载和ammonia-induced昏迷的机会。”
这一肿瘤生产氨也解释了为什么一些肝脏治疗肠道内分解氨(关注)已经持平,而其他人则显示的承诺。“许多患者昏迷后出来的医生从治疗目标肠道氨氨全身治疗目标,”西蒙说。
研究人员希望他们的研究结果可能最终影响更大的癌症生物学和氨代谢的研究。它将不是第一次一个意图来看一个罕见的癌症适用性的水果。肿瘤抑制基因最初是在罕见的发现视网膜母细胞瘤;现在一个特定的酶与许多癌症首先表现为一种罕见的胶质母细胞瘤。目前研究的近距离观察氨代谢通过镜头的罕见癌症可能对科学发现尚未打开未知的途径。
“基础研究告诉我们关于疾病的病理,但它是双向,”西蒙说。“疾病病理也教我们关于人体的基本生理和fibrolamellar很可能最终给我们一个更好的理解氨代谢本身。”
更多信息:所罗门n·莱文et al,破坏蛋白质组的致癌融合激酶改变新陈代谢fibrolamellar肝细胞癌,科学的进步(2023)。DOI: 10.1126 / sciadv.adg7038