研究揭示了小说的见解移植排斥和新药物开发的目标

幻想有一天当尿液测试可以告诉医生为什么肾移植病人器官排斥和建议专门解决这个问题最好的药物。

那天飞跃了接近现实由于显著的单细胞分析,发现了迄今为止最特殊的细胞信号为肾移植排斥。结果详细的5月25日,2023年临床研究杂志。

研究结果反映了八年的团队由专家辛辛那提儿童和辛辛那提大学医学院的研究人员来自圣母大学和诺华。

史蒂芙尼,一个医学博士/博士。学生与免疫学研究生课程培训项目和医学科学家辛辛那提儿童是第一作者。高级合作者被大卫Hildeman博士临时部门主任在辛辛那提儿童免疫生物学,史蒂夫•伍德尔和大肠手术和医学博士教授威廉。a . Altemeier椅子在加州大学医学院研究手术。Hildeman,伍德尔co-direct移植免疫学中心辛辛那提儿童。

“可用的治疗停止拒绝事件几十年来没有改变多少。这些细胞签名开门建立一套全新的抗排斥治疗,”Hildeman说。

“precision-medicine治疗方法器官排斥有可能显著减少器官移植排斥对威胁”伍德尔说。“需要更多的后续研究,但这些发现有超越的意义肾移植可能适用于肝、肺移植等等。”

器官排斥影响10%的受惠者

肾移植是最常见的器官移植;提供从糖尿病、器官衰竭后感染、受伤,和其他因素。2022年,外科医生执行25498年肾移植在美国根据器官共享联合网络(凯泽本人)。

在过去的30年里,逐渐改进允许肾移植持续时间更长,因此现在活体供肾的“半衰期”超过20年,接近12年的器官。

“对一个年长的人,这些存活率反映了一个很长的时间,”Hildeman说。”但对于年轻的成人和儿童,需要第二次移植的可能性仍然很高。”

然而,一旦肾脏移植接受者急性排斥的经历,许多继续失去移植在1 - 3年内,回到透析。此外,一旦病人的免疫系统拒绝一个器官,它更有可能拒绝第二次移植。

不幸的是,这个工具来有效地治疗rejection-corticosteroids和抗淋巴细胞globulins-have 60多年来基本上保持不变。多年积累证据表明这些治疗不当或不完全拒绝治疗。

一次发现线索的一个细胞

在新的研究中,研究人员使用强大的单细胞基因组分析技术精心比较活检样本遇到急性细胞排斥反应的肾移植。研究还比较拒绝发生在常用维护免疫抑制剂他克莫司和两个新的替代药物(belatacept和iscalimab)。

分析很详细,团队能够跟踪基因表达改变了在特定的细胞群,拒绝伤害,而作者称为allospecific CD8 T细胞(CD8克隆扩展_经验值)。

研究人员说,这项研究是第一个应用RNA结合单细胞分析单细胞T细胞受体(TCR)分析探讨急性肾移植排斥反应。

“我们所做的力量来自于能够观察细胞在单细胞水平上。我们可以具体看看那些负责拒绝和我们可以看看拒绝改变随着时间的推移T细胞是如何改变他们对不同药物的反应,”施说。

伍德尔描述CD8_经验值细胞的“预算”拒绝。

工作了三个重要发现:

首先,即使急性排斥事件停止了,研究显示,通常治疗不够彻底消除所有的T细胞克隆自己攻击移植。在某些情况下,敌对的T细胞抗排斥治疗后持续数月之久。

这表明多个拒绝事件,曾被认为是完全独立的,实际上可能是一个,长,冒着被拒绝的事件。解决潜伏克隆T细胞躲避最初的治疗可能需要改进的测试技术和采用更加一致的实践标准。

第二,研究小组发现CD8的大约20“clonotypes”_经验值T细胞的潜力,复制自己发起攻击移植器官。根据不同类型受体T细胞。clonotypes兴奋研究者的相对较低的数量,因为它会更容易寻找潜在的新疗法停止移植排斥反应。

通过研究这些罕见,但有效的细胞,研究小组发现不同的细胞信号发生在拒绝事件不同取决于维护免疫低下的药物使用。不同的基因提高使用其他药物的可能性通常不会与治疗相关的器官排斥作为具体情况的新武器。

例如,这个团队也最近报道的成功使用一个叫做everolimus mTOR抑制剂治疗帮助患者没有受益于belatacept但同样的药物似乎没有类似的好处当他克莫司治疗。这项工作导致了目前正在进行的临床试验由伍德尔治疗患者belatacept和everolimus维护免疫抑制。

第三,同样的T细胞类型导致拒绝事件也可以检测到尿液样本。

尿液测试为何重要

目前,获得关键细节潜在肾移植排斥的需要收集组织活检、手术,需要去医院。进行时间的多次活检来跟踪对患者治疗结果是昂贵的和潜在风险。

然而,尿液检测可以用一种非损伤性方式来收集更频繁,可能没有访问医院的不便。除了直接支持病人护理,一个可行的尿检将有助于加快研究工作需要评估新发明的抗排异治疗方案。研究还表明,CD8_经验值T细胞被发现在拒绝器官也尿中出现的。

“这一发现表明,一个简单的尿液测试可以代替更具有攻击性的肾脏移植手术活检,从而使其更安全,病人更容易监控他们拒绝治疗的有效性,“Hildeman说。

实现实际临床尿液测试的关键的挑战是建立一个过程,可以产生在48小时内测试结果而不是过程之一在这项研究中,使用了几个月才能完成。

下一个步骤

需要进一步的研究探索治疗可能与T细胞签名显示在这项研究。工作由合作者已经展示了他克莫司是一个非常好的一些耐药患者拒绝治疗的病例。

长远来看,好处可能达到扩大捐赠肾脏的“半衰期”之外。

例如,找到替代他克莫司可以帮助人们与肝移植和其他器官移植避免从他们的抗排斥治疗肾脏并发症。

最终,新的理解的关键细胞机制参与移植排斥反应可能导致降低异种移植的风险的方法(使用人类基因改性的动物器官)。

“大多数人需要器官移植从没有接受过一个因为捐赠器官的供应有限,仍“伍德尔说。“谢谢这样的见解,我们可以大大减少损失的器官移植排斥,从而释放新的捐赠器官移植收件人。”