研究揭示了障碍支撑运动神经元疾病的规模
![Polio spinal diagram. The poliovirus affects the motor neurons of the anterior horn cells, or the ventral (front) grey matter section in the spinal column, which control movement of the trunk and limb muscles including the intercostal muscles. Credit: Wikipedia/CC BY-SA 3.0 运动神经元疾病](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2014/motorneurone.png)
弗朗西斯·克里克学院和伦敦大学学院的研究人员已经表明,数以百计的蛋白质和信使rna分子被发现在错误的地方在神经细胞受到运动神经元病(MND),也称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
ALS是一个快速发展和毁灭性的条件是影响运动神经元瘫痪的原因,有限的治疗方案。直到现在,科学家们意识到,一些蛋白质,特别是一种叫做TDP-43的蛋白质,在ALS神经细胞中发现意想不到的位置。
但新的研究发表在神经元表明,问题是更广泛。这种“定位错觉”影响比首先想到的更多的蛋白质,特别是参与RNA绑定。定位错觉延伸到mrna,分子传递指令,使蛋白质在细胞核的DNA。
研究人员使用干细胞从患者创建运动神经元与ALS-causing TARDBP和VCP基因突变。然后他们分开的两个主要隔间细胞(核和胞浆),和分析所有的信使rna和蛋白质在每个。他们发现,在ALS细胞,数以百计的mrna和蛋白相比,位置不当健康的细胞。
他们观察到蛋白质和mrna从细胞核转移到细胞质中,反之亦然,暗示潜在的细胞内的运输问题。
研究人员还发现位置相互mrna和蛋白相互作用,相比在正确的地方。他们推测,信使rna和蛋白质mislocalize,相互拖累,创建一个多米诺骨牌效应。
奥利弗络腮胡子,临床医师科学家克里克和UCLH,说:“我们惊讶地发现,定位错觉的程度,特别是对于mrna,之前还没有被报道。现在的目标是找出这个问题开始和有许多有趣的possibilities-one崩溃在细胞核和细胞质之间的运输。这项研究是一个杰出的团队的努力,我非常感激我的同事们,尤其是co-first作者,Drs茉莉花哈雷Yiran王雅各Neeves。”
值得注意的是,部分蛋白质和mrna的定位错觉是改善与一种叫做ML240的药物,哪些块VCP酶的作用。阻止这种酶也导致其他有益的对细胞功能的影响,如减少对DNA损伤的程度。
资深组长瑞奇那时人类干细胞和神经退行性变的实验室的克里克,伦敦大学学院教授和顾问国立医院神经病学,神经学家说,“病人的我明白了,这是毁灭性的,目前尚没有有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症。这项研究代表了一个转变我们的思考是什么原因导致ALS-it不涉及几个蛋白的异常运动,但数以百计的蛋白质和mrna的异常定位。这将打开新途径研究和潜在的治疗方法。”
“ML240改善ALS的定位错觉以及其他疾病的功能,现在我们需要了解,如果这是一个容易处理的治疗ALS更加广泛。这只是一个开始,有很多,但我们的工作提供了一些希望有效的疗法。”
研究人员将调查蛋白质在其他ALS遗传背景和mRNA位置。之前也有很多工作可以使用VCP抑制剂clinically-ML240尚未进行动物测试,和潜在的化学变化可能需要确保它进入神经细胞不会引起副作用。
更多信息:奥利弗·j .络腮胡子核质信使RNA再分配伴随RNA结合蛋白在ALS mislocalisation运动神经元和恢复VCP atp酶抑制,神经元(2023)。DOI: 10.1016 / j.neuron.2023.06.019。www.cell.com/neuron/fulltext/s0896 - 6273 (23) 00478 - 6